Хотя вирусные ДНК-последовательности иногда инсертируются на новые сайты спонтанно, но это событие относительно редкое. Удобным для таких исследований геном является tk-ген вируса герпеса. При последовательной инсерции в геном вируса герпеса делетированного tk-гена, а затем функционального tk-гена, связанного с регуляторными последовательностями a-гена (сверхранний ген), конвертированный из раннего в сверхранний tk-ген изменил время экспрессии генома вируса. Подобного рода перестановки генов представили уникальную систему изучения поздних промоторов ОВ-40.
Разработай еще один генетический подход для селекции и идентификации вирусных мутантов, основанный на изменении специфических белков. Этот подход включает селекцию вирусов, которые кодируют белки, но не узнаются моноклональными антителами, специфичными для дикого типа вирусных белков. Наипростейший метод — это селекция вирусов, не способных нейтрализоваться моноклональными антителами к одному из поверхностных белков. Этим методом проведен анализ изменчивости гемагглютинина вируса гриппа. Ген гемагглютинина мутантного вируса секвеиировали и определили мутантный сайт. Затем измененный аминокислотный остаток перенесли на кристаллическую структуру молекулы гемагглютинина и картировали большой антигенный сайт молекулы в трехмерной структуре белка. Мутации этих антигенных вариантов или мутантные штаммы обычно явно не отражались на репликации вируса.
Для картирования мутантов вируса герпеса, резистентных к моноклональным антителам (mar), использована другая методика (Holland е. а., 1983), т. е. модификация метода спасения маркера с регистрацией формирования «темных» бляшек.
Наиболее простым методом получения локализованных мутаций у вирусов является воздействие химическими мутагенами на фрагменты ДНК in vitro с дальнейшей контрансфекцией их с инфекционным геномом вируса дикого типа. Обработанные мутагеном участки включаются в инфекционный вирус путем рекомбинации in vivo. Затем проводится скриннинг потомства вируса на специфический фенотип, например температурочувствительность. Этот метод ограничивается мутагенезом специфической области генома. Он использован при получении мутаций в регионе генома вируса простого герпеса, кодирующего большой ДНК-связывающий белок, называемый JCP8. Идентификации этих мутантов позволили провести генетический анализ функций ДНК-связывающего белка HSV.