Первым важным поведенческим расстройством, которое было идентифицировано таким способом, была болезнь Гентингтона — расстройство, обусловленное прогрессирующей нейродегенерацией преимущественно базальных ганглиев. Симптомы болезни обычно начинают проявляться в 30- 50 лет. Мутантный ген, ответственный за развитие болезни, обнаруживает аутосомно-доминантный тип наследования. В 1983 году Gusella с сотрудниками применили рестрикционный фермент Hin dill к образцам ДНК, полученным от людей, связанных родственными связями и проживающих в определенной местности в Венесуэле.
У этих людей часто выявляли болезнь Гентингтона. Исследователям удалось показать, что ген этого расстройства локализован в коротком плече хромосомы 4 (Ch4). Подобным образом была разработана быстрая и надежная диагностика заболевания еще до развития его симптомов и стала возможной даже пренатальная диагностика этого патологического состояния. В последующем определена точная локализация гена заболевания в Ch4pl6.3, что означает: хромосома 4, позиция 16.3, на коротком плече а также установлена природа дефекта, связанная с расширенным и нестабильным триплетом Со времени появления этого первого сообщения ДНК-технологию начали использовать для исследований более распространенных поведенческих расстройств с неменделевским типом наследования. Не удивительно, что результаты этих исследований, по сравнению с результатами изучения болезни Гентингтона, в какой-то степени разочаровали. Причина тому — дефект одного гена с очень редкими мутациями и полной пене- трантностью Виновником часто явно противоречивых данных, вероятно, является гетерогенность изучаемых расстройств, развитию которых, возможно, способствует множество как генетических, так и негенетических причинных факторов. До тех пор, пока не удастся разделить эти расстройства на дискретные формы с точно установленной этиологией каждой, противоречивость результатов вполне предсказуема. Это особенно верно, когда многие из обследованных индивидов проживают в генетических изолятах с малой популяцией. В таких сообществах вследствие возможного инбридинга иногда повышена концентрация гена(ов) болезни.
Кроме того, частота редких аллелей, предрасполагающих к заболеванию, также может стать значительной вследствие эффекта родоначальника (founder effect), когда мутация у одного или нескольких индивидов, которые основали данное сообщество, передается последующим поколениям.
Эти факты необходимо принимать во внимание при оценке сообщений о роли генетических факторов в развитии болезни Альцгеймера (БА). По результатам исследований, один из каждых трех пациентов, страдающих этой болезнью, имеет родственника первой степени родства с теми же нарушениями Такие факты служат вескими основаниями подозревать генетическую предрасположенность к заболеванию у значительного числа больных. Исходя из того, что у больных с синдромом Дауна (трисомия 21), умерших в среднем возрасте, обнаруживают ней- роморфологические изменения, очень напоминающие таковые у страдающих БА, сделано предположение, что один из генов 21 хромосомы (СЬ21) вовлечен в патогенез БА. Как у больных с синдромом Дауна, так и у страдающих БА в мозге вне клеток образуются отложения (бляшки) амилоидного Р-белка, и почти у всех внутри нейронов обнаруживают клубки аномальных нейрофибрилл, состоящие из высокофосфорилированного микро- тубулярного ? (тау)-протеина. Психология успеха
Исследования ДНК на материале родословных из разных регионов Европы, в которых отмечали случаи раннего развития БА, и накопление в родословных описаний случаев заболевания, соответствующих аутосомно-доминантному типу наследования, вначале свидетельствовали о том, что ген БА находится в области Ch21ql 1—22 — так обозначается ген на длинном плече хромосомы 21 в пределах области, ограниченной позициями от 11 до 22 Установлена также мутация гена, кодирующего основной пептид, из которого состоит амилоидная бляшка, и связь этого гена с данной формой болезни. Помимо первичной замены аминокислоты валин —» изолейцин (Goate et al., 1991), описано несколько других мутаций в этом локусе Однако весьма скоро стало очевидным, что связь с маркерами в Ch21 отмечается лишь в немногих семьях, в которых были случаи раннего развития БА, тогда как другой чаще встречающийся локус БА, связанный с агрессивной формой болезни, локализован на длинном плече хромосомы 14 в участке Chl4q24.3 Этот ген был клонирован.